清军越过长城墙子岭，第六次入塞大掠，京师戒严。周延儒作为内阁首辅，一筹莫展，于是效法杨嗣昌故智，建大法道场于石虎胡同口，让僧道百人奉诵《法华经》第七卷。清军征战数月，身不解甲马不离鞍，困乏已极，初进入山东莒州，养马于野，人皆休卧，而明廷竟一无所知。得到清军饱掠之后准备北撤的消息，崇祯帝在平台召见周延儒等阁臣，声色俱厉地说：“朕欲亲征！”周延儒赶忙跪奏：“臣愿代皇上。”崇祯帝不表态，只是抬头仰视，频频摇头。

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陈演、蒋德璟都表示愿意去督师，崇祯帝都摇其头，周延儒有所领悟，再次跪请督师，崇祯帝这才冷笑道：“先生既果愿去，朕在宫中有过奇门，正在此刻，一出朝门，即向东行，慎勿西转。”周延儒不得不谢恩领命，崇祯帝命周延儒以阁部督师，断敌归路。此时，针对周延儒的诽谤已经出现，北京城墙贴着一些匿名榜，上有“终日召，召出一个大曹操；终日对，对出一个大秦桧”的对联，预示了周延儒之后的悲惨下场。

周延儒深知崇祯帝对此前阁臣吴甡受命督师讨李自成后，故意拖延时间的做法十分不满，就反其道而行之，朝受命而夕起行。当他赶到通州时，清军东起津门，西至涿鹿，横亘三百余里，车载骡驮，浩浩荡荡北撤，明军只是在远近城楼日夜不停地鸣炮恫吓而已。周延儒在通州城内，每天忙于和幕僚、随从、统兵将帅饮酒作乐，勤王四总兵刘泽清、唐通、周遇吉、黄得功轮流在绛色幕帐内大摆筵席，宴请周延儒及随征四臣（方士亮、蒋拱宸、尹民兴、刘嘉绩），四臣又回请四总兵“陪酌”周延儒，大家都置战事于不顾。每天午后，督师衙门为了应付门面，开门办公，收受公文，然后早晚两次向宫中飞报“大捷”，最后还收取诸将贿赂，为他们叙功。

当时，有人作诗讽刺周延儒：“虏畏炎熇归思催，黄金红粉尽驼回。出关一月无消息，昨日元戎报捷来。”说的是周延儒奉命督师，从来没有一天亲自指挥作战，并不断谎报军情，声称连战皆捷。周延儒所上捷报的确多不属实，他奏报斩杀清军百余，其实当时清军拆毁边墙，把在近畿地区掠夺来的子女玉帛全部捆载出境，车马往来如织，而周延儒麾下明军不敢拦截；他向皇帝奏报自己半夜冒警自顺义抵密云，督促各督抚驱逐清军出塞，崇祯帝下旨慰劳。周延儒还朝觐见，独对良久。

崇祯帝在中左门设宴，亲自举杯为他洗尘，崇祯帝还命他不必上缴敕谕，留下来纪念其勋劳，并加封他为太师，赐金币，荫其子为中书舍人，周延儒辞去太师，崇祯帝批准。不久，锦衣卫都督骆养性和东厂太监王之心等把他们刺探到的真实情况和盘托出，崇祯帝向周延儒询问可否以吕大器代替袁继咸出任九江总督，周延儒不答，崇祯帝对他的怒火彻底爆发，当晚就下令五军都督府、兵部等大臣对周延儒“蒙蔽推诿”等情况从公察议。有关衙门从公察议后，崇祯帝又不忍心严惩，当周延儒席蒿待罪、自请戍边时，崇祯帝下了一道极其温和的圣旨，说周延儒“佐理多年，朕不能尽其谋猷，皆朕之过”，让周延儒得以体面地致仕回乡。

周延儒回乡后，崇祯帝对他仍耿耿于怀，曾在一次召见大臣时叹息“周某负朕”，随后流泪，并诉说周延儒的种种佻巧之状。与此同时，攻讦周延儒的奏章也纷至沓来。清兵第六次入塞期间，山东武德道兵备佥事雷演祚上疏揭发督师范志完纵兵淫掠、克扣军饷、勾结大党。崇祯帝一面命兵部查核淫掠事实，一面命雷演祚再上疏详细揭露。雷演祚起先对范志完与周延儒的门生座师关系还有所顾虑，后获悉周延儒遭到廷议的消息，立即揭发范志完不过当了两年佥事之类小官，骤然升为督师，如果没有“大党”做后盾是绝不可能的，把矛头直指周延儒。崇祯帝览奏，马上下令逮捕范志完。

崇祯帝在中左门召见群臣，命雷演祚与范志完对质，雷演祚不仅将范志完的罪状一一指出，而且还举报了周延儒通过其幕客董廷献招权纳贿的种种劣迹。崇祯帝命锦衣卫缇骑速逮董廷献。另一方面，兵科给事中郝?揭发吏部文选司郎中吴昌时等窃权附势，纳贿行私，作为周延儒的义子，凡内阁票拟、国家机密事事都预先知道，并称周延儒是天下的罪人，而吴昌时等又是周延儒的罪人。御史蒋拱宸也揭发吴昌时作为周延儒的幕僚，与董廷献表里为奸，无所不至，同时提到吴昌时结交内侍李瑞、王裕民，刺探机密。“通内”（内侍）触碰到了崇祯帝的逆鳞，亲临中左门审讯吴昌时，命其与蒋拱宸当面对质，并对吴昌时使用酷刑，最后斩了吴昌时。

在审理吴昌时的前一天，崇祯帝命锦衣卫派人催促周延儒从宜兴来京候旨，周延儒预感此去在劫难逃，临行前把他贮藏珍宝的楼阁三楹付之一炬，火焰五彩斑斓。行至济宁时，致仕阁臣黄景昉曾登舟拜访，周延儒询问崇祯帝对自己的看法，黄景昉只提到崇祯帝嫌他太巧，周延儒说：“巧之一字，我不敢辞。上如此圣明，岂一味拙直所能伏事？委曲弥缝，亦将以求济也。”

周延儒进京后，在崇文门外下头条胡同关帝庙内暂住，又搬至正阳门内关帝庙，四周有兵丁看守。移居宣武门外二庙，期间周延儒上疏请求戍边，崇祯帝不理，崇祯帝命令三法司共议周延儒之罪，限三日内具奏。都察院左都御史李邦华对周延儒复出后的政绩予以肯定，然后指责他不能“永矢精白”，按罪定议，罪应下失误封疆一等，何况有“曾居首辅，宽其拿解”的明旨，希望崇祯帝从宽处置。大理寺卿凌义渠则毫不顾及周延儒复出后的政绩，揭露其为政为人的奸邪品格，认为法律虽有“议贵”之条，也不能为其宽恕。刑部尚书张忻则倾向于李邦华，最终三法司拟周延儒充军终身，崇祯帝推翻此判决，亲自下旨将其赐死。圣旨下达后，阁臣蒋德璟等上疏申救，强调周延儒的政绩，请求宽大处理，但崇祯帝毫不松口，再次重申前旨，表明勒令自裁已经是从轻发落了。

周延儒听太监宣读圣旨，念到“姑念首辅一品大臣”一句时，太监故意稍作停顿，周延儒以为崇祯帝尚念旧情，自己能活命，便反复叩头，连称“圣恩”。太监接下去就是“着锦衣卫会同法司官，于寓处勒令自裁”一句，他顿时失魂落魄，左偏右倒，不停地绕屋而走。锦衣卫都督骆养性见状，命两名锦衣卫官兵把他抓住，拖到四更才上吊自缢。周延儒平日