不久后，吴桥兵变爆发，毛文龙旧部孔有德、耿仲明、李九成等在登州发动叛乱，登莱巡抚孙元化被俘，舆论哗然，人们不约而同地把矛头指向重用孙元化的周延儒。余应桂再次上疏弹劾周延儒是吴桥兵变的罪魁祸首，崇祯帝下旨切责，将余应桂降官三级，以示惩处。恰巧这时，西协监视太监邓希诏与蓟辽总督曹文衡互相攻击，引起言官们反感，工科给事中李春旺强调，邓希诏与曹文衡互相攻讦，语侵辅臣周延儒，这实在是国家治乱盛衰的大漏洞，因此不仅督臣曹文衡可去，阁臣周延儒也不可留。在这一连串言官攻击周延儒的背后，是温体仁在暗中指使，而崇祯帝虽然都驳回对周延儒的弹劾，但对周延儒的信任也有所动摇了。
吏部尚书闵洪学是温体仁一提拔的，每做一事都为温体仁收买人心，而把所有的过错都推到周延儒身上。一时间官僚中捷足先登者无不奔走于温体仁门下。周延儒的亲信对闵洪学恨之入骨，给事中王绩灿与御史周令誉、周堪赓先后上疏攻击闵洪学，而尤以兵部员外郎华允诚最为激烈。华允诚在议论国事“三大可惜、五大可忧”的字里行间，攻击内阁次辅温体仁与吏部尚书闵洪学朋比为奸，驱除异己。崇祯帝一方面下旨剥夺华允诚半年俸禄，另一方面批准吏部尚书闵洪学回籍养病，以各打五十大板的方式堵住双方互相攻击的势头。并且对周延儒、温体仁躲在家中避风头的做法进行批评：“辅臣大半偃卧私第，殊非政体。”周温倾轧的第二回合，双方打了个平手。
其后，周延儒指使翰林院修撰陈于泰打着“陈时政四事”的幌子，指桑骂槐攻击温体仁。温体仁则指使宣府太监王坤弹劾陈于泰盗窃科名，牵连周延儒，周延儒上疏自劾求去，被崇祯帝挽留。另一方面，周延儒的亲信给事中傅朝佑上疏，指责太监王坤“妄干弹劾之权”，而且文词练达，机锋挑激，必有小人背后主使，影射温体仁在幕后操纵。都察院左副都御史王志道也上疏附和周延儒，由于王志道在奏疏中谈到“终不忍开内臣轻议朝政之端，流祸无穷，为万世口实”，引起崇祯帝不悦。
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崇祯帝在文华殿召见群臣，专门为此责问王志道，王志道还是坚持他日前所说“内臣越职”的观点，并进一步把问题挑明：辅臣为王坤所参，举朝惶惶，为纪纲法度担忧。崇祯帝再三声明，遣用内臣原非得已，言官们却把参劾内臣当作护身符，王志道也不例外。在场的周延儒一看苗头不对，赶紧出来打圆场，主动承担责任：“臣等辅理无状，表率无能。”但是无济于事，第二天崇祯帝即以王志道“肆意诬捏，借端沽名”为由，将其革职为民。
此外，崇祯帝在召对时对周延儒说了一句意味深长的话：“卿昨辨王坤疏，日后录入史书，甚是好看！”周延儒无言以对。温体仁见崇祯帝不再信任周延儒，便趁机唆使刑科都给事中陈赞化于同年三月弹劾周延儒招权纳贿，周延儒辩解后，陈赞化再上一疏，揭露周延儒曾对原任内阁首辅李标炫耀他可以左右崇祯帝的旨意，并说崇祯帝是“羲皇上人”。崇祯帝对此极为敏感，立即责问陈赞化此话从何处听来。陈赞化举出了上林苑典簿姚孙渠、给事中李世祺以及前湖广副使张凤翼为人证，使周延儒无法抵赖。周延儒被迫引疾乞归，温体仁利用票拟职权，代皇帝拟旨“准予休告”，于是，周延儒回到宜兴赋闲。他对温体仁恨之入骨，便推荐已经致仕的何如宠出任内阁首辅，但何如宠畏惧温体仁，辞退任命，于是温体仁接任内阁首辅。
温体仁接任首辅四年后，因执着陷害钱谦益而被崇祯帝怀疑“有党”，遭到罢免，其后三年仍由其亲信张至发、薛国观出任首辅。在这几年间，明朝内有农民起义风起云涌，外有满清政权虎视眈眈，局面日益糜烂，而以复社为首的江南士大夫与温体仁一派有隙，遭到排挤，郁郁不得志。复社成员礼部员外郎吴昌时写信给周延儒的门生、复社领袖张溥，劝他怂恿周延儒复出。为此，吴昌时、张溥等花费六万两白银，结交崇祯帝身边的宦官曹化淳、王裕民、王之心等，推动周延儒复出。当然，崇祯帝本人也是有意再次起用周延儒。
崇祯帝下旨，召前大学士周延儒、张至发、贺逢圣入朝。周延儒奉旨由大运河入京，途中在山东遇门生杨士聪登舟拜谒，周延儒对他说：“自知再来必至祸及，而不敢不来！”周延儒与贺逢圣进京，次日得到崇祯帝召见，随即入阁，周延儒官复原职，出任内阁首辅，进少师，升为中极殿大学士。
周延儒正式复出前，张溥给他密疏救时十余事，要他再出必行，周延儒慨然允诺，入京后首次朝觐皇帝时，周延儒把施政纲领作了简明陈述，诸如释漕粮白粮欠户、蠲免民间积年拖欠赋税、凡兵残岁荒地方减免今年田赋、宽宥戍罪以下人犯、复诖误举人、广取士额、召还因言事而遭贬谪的官员等。崇祯帝无不应允，并赐宴为之洗尘。待周延儒离去，崇祯帝大喜曰：“还是他！”可见崇祯帝对周延儒所寄予的厚望，期盼在他的辅佐下能干出一派中兴气象。
周延儒复出后，确实兑现了他的很多承诺，提拔了一批有声望的士大夫，取得了一些政绩，以至于被朝廷内外称赞为贤相。崇祯帝总是称呼他为“元辅”“先生”而不直呼名字，频繁赐坐、赐膳，周延儒呈上阁揭时，崇祯帝基本上当天就认真批复，偶尔延至第二天批复，崇祯帝还会补充延迟原因，并写道：“朕倚先生如左右手，不可以朕一言一事之失轻弃朕。”他对周延儒的倚重到了前所未有的程度。
崇祯帝在皇极殿接受群臣朝贺完毕，在仍然穿着冕服的情况下特地召见阁臣，待之以师席之礼，向他们说：“古来圣帝明王皆崇师道，今日讲官犹称先生，尚存遗意。卿等即朕师也，敬于元旦端冕而求。”说罢即下御座，面向站立在西面的阁臣作了一个长揖，说：“职掌在部院，主持在朕躬，调理在卿等。自古君臣志同道合，而天下治平，朕于先生有厚望焉。”崇祯帝寄予厚望的只是周延儒，而非贺逢圣、张四知、谢升、魏照乘、陈演等阁臣，周延儒退朝后忧心忡忡，说：“此非佳事，上责备将益深矣！”
当时，兵部尚书陈新甲向崇祯帝建议对清媾和，获得崇祯帝的首肯。不久，明军在松锦之战中败北，清方在秘密和谈中要求明朝承认塔山以东归属清朝，并每年送黄金万两、白银百万两。五月，崇祯帝召见周延儒，征询他关于此事的意见，追问两次，周延儒始终一言不发，崇祯帝非常失望。实际上周延儒对明清和谈的算盘是“安享其成，成则分功，败不及祸”。果然到七月，和谈之事泄露，引起舆论哗然，崇祯帝杀了陈新甲，也对不愿挺身承担责任的周延儒宠信渐衰。崇祯帝与阁臣谈及周延儒时，说：“朕恨其太使乖！”蒋德璟把崇祯帝这句话透露给周延儒时，周延儒说：“事如此英主，不使乖不得也！”