怛罗斯之战后，高仙芝被解除了安西四镇节度使之职，入京任右金吾大将军，节度使一职由王正见担任。王正见死，封常清接任节度使之职，高仙芝被封为封密云郡公。

在一派歌舞升平声中，唐玄宗开始不愿过问政事，委政于李林甫、杨国忠等奸佞之人，一味纵情享乐，政治日趋腐化。安禄山以讨伐杨国忠为名，从范阳发兵15万，号称20万，南下反唐，向洛阳、长安进攻。中原已多年没有战事，很多郡县无兵可用，毫无应变准备，地方官吏闻叛军将至，或弃城逃跑，或开门出迎，叛军长驱南下，几乎没有遭到什么抵抗，很快占领了黄河以北大部分地区。

唐玄宗惊恐，急派入京朝见的安西节度使封常清赶赴洛阳募兵迎战，又仓猝部署对安禄山的全面防御：命郭子仪为朔方节度使，右羽林大将军王承业为太原尹，卫尉卿张介然为河南节度使，程千里为潞州长史；任命荣王李琬为元帅，高仙芝为副元帅，率飞骑、彍骑及朔方、河西、陇右等兵，又出禁中钱召募了关辅新兵，计5万人。高仙芝从长安出发，玄宗亲自在勤政楼为荣王、高仙芝举行宴会，又到望春亭为他们送行，并命边令诚为监军，高仙芝进屯陕郡。

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安禄山率众从灵昌渡过黄河，由于叛军皆是精锐部队，所到之处无不披靡，封常清虽然善于用兵，但所募之兵皆是市井之徒，无法与叛军急锋，封常清兵败于汜水，安禄山攻陷东京洛阳，封常清率残部退守陕郡时，陕郡太守窦廷芝已逃往河东，城中吏民皆已逃散。封常清向驻守该地的高仙芝说：“常清连日血战，贼锋不可当，况且潼关无兵，如果叛军攻破潼关，那么长安就危险了，关陕之地就无法防守，不如引兵前往潼关与叛军对抗。”这在当时力量悬殊的情况下，是明智之举。

高仙芝听了封常清的详细汇报，知其所言非虚，于是接受了他的意见，高仙芝急忙打开太原仓，把库中的缯布全部分赐给将士，其余的都放火焚烧了，率兵向潼关方面撤退，中途被叛军追及，官军一触即溃，“甲仗资粮委于道，弥数百里”。唐军退到潼关后，高仙芝马上整顿部伍，修完守备，据险抗击，士气也渐渐振作起来。安禄山部将崔乾佑率部赶至，一时不能攻下，只好退居陕郡。安禄山派部将崔乾佑率兵屯于陕郡，临汝、弘农、济阴、濮阳、云中等郡都降于安禄山。当时，唐廷所征的朔方、河西、陇右诸道兵，尚未抵达长安，关中震动。幸好安禄山滞留洛阳准备称帝，没有全力进攻，加之高仙芝、封常清及时退守潼关，作好拒守准备，遏制了叛军攻势，关中军民慌恐之情才得以稍安。

唐玄宗听说封常清兵败，便削其官爵，让他以白衣在高仙芝军中效力，高仙芝命封常清巡监左右厢诸军，以助自己。高仙芝率军东征时，监军边令诚曾向高仙芝建议数事，高仙芝不从，使边令诚怀恨在心，高仙芝退守潼关后，边令诚入朝奏事，向玄宗反映了高仙芝、封常清败退之事，并说：“封常清说叛军强大动摇军心，而高仙芝放弃了陕郡几百里地，偷偷克扣士兵的粮食和赏赐。”唐玄宗听了边令诚的一面之辞后，大怒不已，派遣边令诚赴军中斩高仙芝与封常清。

边令诚到了潼关，先把封常清叫来，向他宣示了敕书，将其斩首，暴尸于芦苇之上，高仙芝回到官署后，边令诚带着100名陌刀手，对高仙芝说：“御史大夫也有诏命处死。”高仙芝急忙下马，说：“我退兵是有罪，死罪我不敢否认，但认为我偷偷克扣赏赐和军粮，是诬蔑。”他对边令诚说：“上有天、下有地，兵将都在这里，您难道不知道？”

他又回头对部下说：“我把你们招募来，当然是想打败叛军多得重赏，但叛军力量正强，所以撤退到这里，也是为了加强潼关的防守。我如有罪，你们可以说，如没有罪，你们就喊冤枉。”全军都喊：“冤枉！”喊声动地，高仙芝看着封常清的尸体说“：您是我提拔的，又接替我当节度，我现和你一起死，难道是命吗？”说完于是赴死。

高仙芝与封常清，是当时的名将，他们的被冤杀引起了军心的动摇，也使唐廷丧失了两员具有作战经验的大将，对平定安史之乱造成了严重的不利影响。

高仙芝是唐玄宗时期的名将，他镇守安西，为维护唐西陲的安全、加强与西域的联系作出了贡献，退守潼关，暂避敌锋，有利于阻止叛军西进长安。但由于宦官的诬陷，唐玄宗的偏听偏信，遂致身死，令人惋惜。