楚王刘交、齐王刘肥都来京朝见，刘盈与刘肥在吕雉面前设宴饮酒，刘盈因刘肥是自己的长兄，就按照家人礼节，让他坐在上首。吕雉动怒，就命人倒了两杯鸩酒，摆在面前，让刘肥起身为她祝酒。刘肥站起来，刘盈也跟着站起来，拿起酒杯，想一起向吕雉祝酒。吕雉这才惊恐，赶紧起身打翻刘盈手上的酒杯，刘肥觉得奇怪，不敢喝这杯酒，装醉离去。后来问别人，才知道是鸩酒，刘肥很害怕，自以为不能从长安脱身，很忧虑。齐国内史士向刘肥建议说：“太后只生有孝惠皇帝和鲁元公主。现在齐王你拥有七十多座城，而鲁元公主只有几座食邑。如果您能够把一个郡献给太后，作为公主的汤沐邑，太后必定很高兴，您也就无忧无虑了。”于是，刘肥献出城阳郡，并尊公主为王太后，吕雉十分高兴，并赞许刘肥，就在刘肥的府邸摆酒宴，欢宴后，让刘肥回到封地。

吕雉与惠帝开始命人修筑长安城，工程全部竣工，各地诸侯来会，入朝庆贺。吕雉立鲁元公主的女儿张氏为皇后，吕雉希望张皇后生个儿子，但用尽方法还是没有孩子，就让她装成怀孕，把后宫美人生的儿子弄来说是皇后所生，又杀掉孩子的生母，册立这孩子为太子。

刘盈逝世，发丧时，吕雉只是干哭，没有眼泪。留侯张良的儿子张辟强任职侍中，只有十五岁，对丞相陈平说：“太后只有皇帝这一个儿子，如今去世了，太后只干哭而不悲恸，您知道这里的原因吗？”陈平问：“是什么原因？”张辟强说：“皇帝没有成年的儿子，太后顾忌的是你们这班老臣。如果您请求太后拜吕台、吕产、吕禄为将军，统领两宫卫队南北二军，并请吕家的人都进入宫中，在朝廷里掌握重权，这样太后就会安心，你们这些老臣也就能够幸免于祸了。”陈平照张辟强的办法做了，吕雉很满意，才哭得哀痛起来，吕氏家族掌握朝廷大权就是从这时开始的。

吕雉大赦天下，安葬刘盈，太子即位，是为前少帝，而朝廷号令完全出自太后，吕雉自此临朝称制。

吕雉称制之后，有意立诸吕为王，咨询群臣的想法，右丞相王陵以“白马之盟”为由，极力反对，左丞相陈平和绛侯周勃则表示可以。吕雉将王陵调任为少帝的太傅，剥夺他右丞相的实权，王陵称病免职，吕雉将陈平升任右丞相，任命辟阳侯审食其做左丞相。审食其不处理政务，负责监护宫中安全，如同郎中令。审食其以前就是吕雉的亲信，常常参与决断大事，朝廷大臣处理政务都要通过他来决定。吕雉追尊父亲吕公为吕宣王、长兄吕泽为悼武王，打算由此开头逐渐封诸吕为王。

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此后，吕雉陆续封侄子吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王，侄孙吕通为燕王，封女儿鲁元公主的儿子张偃为鲁王，封侄子吕种为沛侯，封外甥吕平扶柳侯。吕台去世之后封其子吕嘉继嗣为吕王，又封其妹吕媭为临光侯，封吕他为俞侯，吕更始为赘其侯，吕忿为吕城侯。吕雉先后分封吕氏家族十几人为王为侯，吕雉采用刘吕联姻的对策，把吕氏女嫁予刘氏侯王，作拉拢监视之用。将吕禄的女儿嫁给刘章，封刘章为朱虚侯；把吕媭的女儿嫁给营陵侯刘泽，封刘泽为琅琊王；把吕产的女儿嫁给赵王刘恢；淮阳王刘友以诸吕女为王后；后少帝刘弘的皇后也是吕禄的女儿。

吕雉在对待政治上的对手和潜在威胁对象时手段果决狠戾，如称制前对韩信、彭越、戚夫人、刘如意、刘肥等人的处理。而在称制期间，部分刘氏子嗣同样受到了残酷对待，前少帝因放言长大要报杀母之仇，吕雉于是杀死了这个孙子，改立常山王刘弘为帝，是为后少帝；又因吕氏女的谗言，吕雉将刘邦第六子刘友幽禁饿死；毒杀了刘邦第五子刘恢的爱妾，致使刘恢悲愤自杀，吕雉因而废其子嗣，收夺封国；刘邦第八子燕王刘建去世，吕雉派人杀掉他的子嗣，将封国收回赐给吕氏；刘邦第四子刘恒，婉拒吕雉改封赵王的建议，坚持留守代国；第七子刘长也因曾受吕雉抚养之情，最终此二子得以保全。

吕雉外出祭祀，经过轵道时，见到一头像苍狗的动物，扑向吕雉的腋下，然后突然不见了。占卜者说，这是赵王刘如意的鬼魂在作祟，据说在此之后，吕雉便腋下受伤患病。

吕雉病重，在临终前，她仍没有忘记巩固吕氏天下，任命侄子赵王吕禄为上将军，统领北军；吕产统领南军，并且告诫他们：“高帝平定天下以后，与大臣订立盟约：‘不是刘氏宗族称王的，天下共诛之。’现在吕氏称王，刘氏和大臣愤愤不平，我很快就死了，皇帝年轻，大臣们可能发生兵变。所以你们要牢牢掌握军队，守卫宫殿，千万不要离开皇宫为我送葬，不要被人扼制。”吕雉病死，与刘邦合葬长陵，她留下遗诏，赐给各诸侯黄金千斤，将、相、列侯、郎、吏都按官阶赐给黄金。大赦天下，让吕王吕产担任相国，让吕禄的女儿做后少帝刘弘的皇后，即吕皇后。

吕雉死后，诸吕当政擅权，企图作乱自立，但畏惧刘邦的故大臣绛灌等，不敢发动。朱虚侯刘章的妻子是吕禄的女儿，得知吕家的阴谋，害怕自己受牵连被杀，便暗中将此事告发于刘章的哥哥齐王刘襄。齐王刘襄发难于外，陈平、周勃响应于内，刘氏诸王遂群起而杀诸吕，吕氏一族男女“无少长皆斩之”，刘氏与吕氏的一场流血斗争，以刘氏皇族集团的胜利而告终。

诛灭吕氏势力后，大臣认为吕雉所立的后少帝和另外几个孩子均不是刘盈亲生，想在刘姓皇族中另外选择皇位继承人。考虑的重点就是其母亲，新皇帝不能有一个势力强大的母家，于是迎立当时封为代王的刘恒继承帝位，是为文帝。当晚，宗室与大臣前往清理宫室，后少帝刘弘等几个孩子被诛杀。

吕雉统治期间，尊崇黄老之学，奉行无为而治的方针，实行与民休息的政策，支持汉惠帝废除挟书律，鼓励民间藏书、献书，恢复旧典，颁行《二年律令》，维护夫尊妻卑的原则，为后来的文景之治打下了坚实的基础，司马迁在《史记》中给予了她颇高的评价。

吕雉重用外戚、宦官，开启了汉代外戚专权、宦官干政的先河；继而破坏白马之盟，封诸吕为王、封宦官为侯，违反了因功封侯的原则，且连立幼帝，亦有贪权之过。在对于百姓方面，吕雉则较为宽容，她施政不出门户，天下也安然无事，刑罚很少使用，犯罪的人也很稀有，百姓都专心从事耕作，衣物和粮食也都逐渐富足起来了。