高宗任命苏定方为伊丽道行军大总管，燕然都护任雅相、药罗葛·婆闰等人为副将，再次征讨西突厥沙钵罗可汗阿史那贺鲁，苏定方从金山北面出兵，大破西突厥处木昆部，其俟斤懒独禄率领兵众一万多帐投降。苏定方加以安抚，从中调发了一千骑兵，共同进军至曳咥河，阿史那贺鲁闻讯，率领十万大军前来应战，苏定方率汉军及回纥兵一万余人同西突厥展开战斗。

战斗伊始，贺鲁轻视苏定方兵少，命左、右翼予以包围，苏定方命令步兵占据制高点，集中长矛一致朝外，亲率强劲骑兵在北边的平地上摆好阵势。突厥军向步兵阵地发起了三次冲锋，均不能攻入。苏定方乘乱进攻，在三十里的战线上展开激战，斩杀突厥人马数万，杀其大酋都搭达干等二百人，突厥军奔溃。次日，苏定方整军进兵，胡禄屋等五弩失毕举众来降，贺鲁独自与处木昆屈律啜率数百骑向西逃走。余下的五咄陆部听闻沙钵罗可汗兵败，也分别奔往南道降于步真。苏定方命令副将萧嗣业、婆润率各部赶赴邪罗斯川追击败兵，自己则与任雅相率领新近投降的部众拦截突厥军后路。

适逢天降大雪，积雪“平地二尺”，部将请求稍事休息，苏定方说：“敌人依恃大雪，以为我军不能前进，必休整兵马，现进军乘其不备则可以追赶上，如果迟缓放纵让他们远逃而去，那就不能擒获了！”于是，领兵踏雪进发，昼夜兼程，沿途所过地区收取其逃散的人口牲畜，至双河长驱直入，在距离贺鲁驻地一百里时，苏定方下令摆好阵势前进，逼近金牙山，趁其狩猎时无备，纵兵进击，击败贺鲁的部属数万人。

贺鲁率其残部继续逃亡，苏定方穷追至碎叶水，尽夺其众，沙钵罗可汗仅率其子咥运、婿阎啜等十余骑连夜逃往石国西北的苏咄城，被城主伊沮达官诱捕，最终由萧嗣业带回。唐军此次征伐西突厥，“收其人畜前后四十余万”，息兵后，苏定方令西突厥诸部各自回到原来居住的地方。他开通道路、设置邮驿、掩埋尸骨，慰问百姓疾苦，划定部落地界，恢复畜牧业生产，凡被沙钵罗可汗掳掠的财物、牲畜等，全部归还原主，十姓部落像原来一样相安无事，安西都护府迁回高昌故地。

西突厥灭亡后，原臣服于西突厥的中亚诸国纷纷降附，整个西域置于唐朝的掌控之下，唐依两厢分治的策略，分别设置蒙池都护府和昆陵都护府，并将西突厥“其所役属诸国皆置州府”。苏定方凯旋归来，先献俘于昭陵之后，高宗在太庙又举行献俘礼仪，高宗亲临殿前，大会文武百官及外国君主、使节，苏定方身着戎服，将贺鲁“献于乐悬之北”。随后，高宗升苏定方为左骁卫大将军，封邢国公，另封其子苏庆节为武邑县公。苏定方对西突厥实行分化和重点打击相结合的方略，攻守兼施，出其不意，穷追猛打，终获大胜，唐朝的势力也因此延伸至中亚。

苏定方以少胜多，于乌海大败吐蕃副大相达延莽布支，葱岭以西的思结阙俟斤都曼原先统制众胡，率其所部和疏勒、朱俱波、喝般陀三个国家再度反叛，攻破于阗。高宗诏令苏定方为安抚大使，再度西征，苏定方经过长途跋涉，抵达叶叶水，而敌军在马头川筑营据守。苏定方便挑选一万名精锐步兵、三千名骑兵飞驰突袭，一天一夜强行进军三百里，至天明时到达城西十里远。都曼大惊，率军在城门外仓促应战，被打得惨败，逃到马保城。苏定方又挥师速攻，唐军进逼城门之下，到了夜间，后续部队陆续赶到，将城池四面包围起来，并伐木以制造攻城器械，遍布城下，都曼无计可施，于是把自己捆绑起来，出城投降。

苏定方率军押送俘虏到东都洛阳，高宗亲临乾阳殿，举行受降仪式，有关官员请依法处置都曼，苏定方叩头请求说：“臣先前已经晓谕陛下旨意，答应免他死罪，希望饶其性命。”唐高宗说：“朕为卿保全信义。”便赦免了都曼。自此，葱岭以西全部平定，苏定方因功被加赐在邢州钜鹿的实封食邑五百户，并升任左武卫大将军。唐朝对原属西突厥势力范围内的葱岭以西诸国，再次进行大规模建制行政区划，至此，唐帝国统辖的西部疆域直抵咸海，臻于极致。

百济恃仗高丽支持，多次侵犯新罗，新罗王金春秋上表求救，唐朝已决意东征百济，但苏定方此时尚在西域，故高宗迟迟未命将出师。刚生擒都曼、献俘洛阳的苏定方又随高宗巡幸太原，被任命为神丘道行军大总管，率左骁卫将军刘伯英等水陆大军十万人征讨百济，高宗又以金春秋为嵎夷道行军总管，率领新罗兵协同唐朝大军作战。

唐军从城山乘船横渡黄海，直抵熊津江口，百济军沿江屯兵据守，苏定方从东岸出兵，依山摆开阵势，与百济军交战，唐朝海军扬帆前行，覆盖了整个海洋，相继到达。百济军战败，阵亡数千人，余众奔逃溃散。唐军大部队乘潮而上，兵力更盛。战船首尾相连而前，驶入江中，飞桨击水，擂鼓呐喊，苏定方率步、骑兵夹江并进，直逼真都城。

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