嫪毐被封为长信侯，又得到河西太原郡，从此过上了骄奢淫逸的王侯生活。但是他并没有放松对都城咸阳的密切监视，就在秦王政准备对他动手之时，他便在第一时间得到了消息。“先下手为强，后下手遭殃”，嫪毐决定先发制人。他趁着秦王政在雍城蕲年宫举行加冠之礼时，盗取了秦王的御玺和太后的玺，调动了数千县卒、官卫士卒官骑攻击蕲年宫。

秦王政虽然身在外地，举行加冠之礼，但是却也丝毫没有放松对嫪毐的监视。他准备自己加冠之后，第一时间除掉嫪毐。在此之前，秦王早就命相国昌平君、昌文君领咸阳士卒在雍城郊外不远处，随时候命以策万全。

嫪毐叛军刚刚发动攻击，秦王平乱的军队就随之而来，经过一番激战，叛军很快就被打得一蹶不振，秦王下令：“参加此次平乱的军士，凡立下战功的均拜爵厚赏，即使是宦官，只要参战的也拜爵一级。”（《史记·秦始皇本纪》）这更加激励了军士的勇猛作战，结果嫪毐的军队大败，叛军中有数百人被俘虏，秦王政毫不犹豫地将之杀死，唯独剩下嫪毐和其死党数十人仓皇逃窜。

嫪毐的实力在此一战被彻底打垮，其他诸侯国从没有得到他的恩惠，秦国又是如此的强大，他国自然不会帮助他而得罪秦国。因此嫪毐势单力薄，已经对秦王构不成任何威胁了。

秦王政一纸诏令，通告全国，能够生擒嫪毐的人，赏赐钱百万；能够杀死嫪毐的人，赏赐钱财五十万。这无疑是向嫪毐宣告他已经被判了死刑，也在向全国宣告，秦王自己希望能够手刃此人。不出三日，嫪毐的行踪便泄露了，他和其死党被秦王一网打尽。嫪毐最终遭受车裂之刑，其三族被诛。

太后内心一定是很矛盾的，一方面秦王竟然全然不顾及自己的感受，杀了自己心爱的男人；另一方面她再也不必为这一段荒谬的感情胆战心惊了；她还有值得欣慰的一方面，即秦王政终于强大起来，能够凭借自己的力量护卫自己的权势。

跟随嫪毐的那些死党，比如内史肆、佐戈竭、卫尉竭、中大夫令齐等20人皆受枭首之刑。那些奢望追随嫪毐，能够飞黄腾达的宾客舍人们也遭受了鱼池之殃，罪轻的人为供役宗庙的取薪者——鬼薪，罪重者达到了4000余人，全部被剥夺了爵位，迁到蜀中，徙役三年。

最让太后赵姬伤心的应该是她和嫪毐的两个儿子，竟然也被秦王一同杀害。对于秦王来说，太后和嫪毐的两个儿子无疑是他，也是秦国永远的耻辱，如若不杀难解他心头之恨。秦王的残忍让许多大臣感到脊背发凉。

太后并没有因为是秦王的生母而脱离干系，她也受到了惩罚。秦王将其驱逐出咸阳，迁到城外的棫阳宫居住。秦王政还向文武百官以及秦国的百姓宣布，和赵姬断绝母子关系，永不再见。“身体发肤，受之父母”，中国人最重视的就是孝道，秦王这一举动，有些不近人情。于是，许多人准备向秦王进谏，让他宽容地对待赵太后。秦王政认为进谏之人肯定与嫪毐有交往，和太后有交情，这时自己刚刚亲政不久，就必须要杀一儆百，树立权威。于是，秦王明令朝臣敢有为太后之事进谏者，“戮而杀之，蒺藜其背”。（《史记·秦始皇本纪》）。但是令秦王没有想到的是，政令颁布后，竟然还有27个大臣前来进谏。事情发展到这一步，秦王政贵为秦国君王，自然一言既出驷马难追，遂忍痛将这些大臣全部处死，并将其尸体挂到了咸阳的宫墙之上，以儆效尤。